Adana’nın tarihçesi yaklaşık 3.000 yıl öncesine kadar uzanır. Bölgede yapılan arkeolojik kazılarda, Paleolitik Çağ’a kadar uzanan insan yerleşimlerine dair izler bulunmuştur. Arkeologlar tarafından taş bir duvar ve şehir merkezi kalıntılarının tespit edildiği Tepebağ Höyüğü, Neolitik Çağ’da inşa edilmiştir ve Çukurova’daki en eski şehir olarak kabul edilir. “Adana” ismi, Sümer edebiyatına ait Gılgamış Destanı’nda da geçmektedir; ancak destandaki coğrafyanın belirsizliği nedeniyle bu adın gerçekten bugünkü Adana’ya ait olup olmadığı kesin değildir.

Hattuşaş’ta (Boğazkale) bulunan Hitit kaya yazıtlarına göre, Kizzuvatna, M.Ö. 1335 dolaylarında Hititlerin koruması altında Adana’yı yöneten ilk krallık olmuştur. O dönemde şehir “Uru Adaniya” olarak anılırken, halkı ise “Danuna” adıyla biliniyordu. M.Ö. 1191-1189 yıllarında Hitit İmparatorluğu’nun çökmesiyle birlikte başlayan batı kaynaklı göç ve istilalar, bölgenin kontrolünün birçok küçük krallığa geçmesine neden olmuştur. Bu dönemin ardından şehir, Geç Hititler’e ait Hiyava (veya Kue) krallığına bağlanmıştır. Daha sonra sırasıyla M.Ö. 9. yüzyılda Asurlular, M.Ö. 6. yüzyılda Persler, M.Ö. 333’te Büyük İskender, ardından Selevkoslar, Kilikya korsanları, Romalı komutan Pompey, ve Kilikya Ermeni Krallığı bölgeye hâkim olmuştur.

Adana’nın tarihçesi, komşu şehir Tarsus ile yakından bağlantılıdır. Bu iki şehir, Seyhan Nehri’nin yatak değiştirmesi nedeniyle tarih boyunca çoğu zaman birlikte anılmış ve dönemlere göre ismi değişmiştir. Romalılar döneminde Adana, görece daha az öneme sahipken, metropol konumunda olan Tarsus ön plandaydı. Gnaeus Pompeius Magnus zamanında Adana, Kilikya korsanları için bir hapishane olarak kullanılmıştır. Daha sonraki yüzyıllarda Roma askerî yolları üzerinde bir durak hâline gelmiş, MS 395’te Roma İmparatorluğu’nun bölünmesinin ardından ise Bizans İmparatorluğu'na katılmıştır. Muhtemelen İmparator Julianus döneminde gelişen şehirde, büyük köprüler, yollar, kamu binaları, sulama sistemleri ve fidanlıklar inşa edilmiştir. Bu gelişmelerle birlikte Adana ve Kilikya, ticaret açısından bölgenin en önemli merkezlerinden biri olmuştur. Özellikle Kilikyalılar döneminde Ayas (günümüzde Yumurtalık) ve Kozan (eski adıyla Sis) önemli şehir ve yönetim merkezleri hâline gelmiştir.

Adana, tarihi boyunca aşağıdaki medeniyetlerin egemenliği altında kalmıştır: